Tahun 1878 Prancis mendapat izin dari pemerintah Colombia untuk membangun terusan itu, dan penggalian dimulai 4 tahun kemudian. Tahun 1886 disadari bahwa sangatlah sulit untuk membangun terusan setinggi permukaan air laut seperti Terusan Suez, lalu rencanapun diubah. Tetapi walaupun rencana yang dibuat De Lesseps bagus, namun usahanya kandas karena kehabisan biaya dan korupsi di kalangan bawahannya. Selain itu ribuan pekerja tewas oleh penyakit tropis seperti malaria dan demam kuning. Perusahaan yang didirikan untuk membangun terusan itu akhirnya bangkrut dan pembangunan terhenti.
Usaha yang sungguh-sungguh untuk melanjutkannya baru dimulai setelah seluruh saham dan hak membangun terusan itu dibeli oleh Amerika Serikat.
Amerika Serikat sebenarnya sudah sejak lama ingin membangun terusan di tanah genting Amerika Tengah. Semula dicoba membangun di Nikaragua tetapi gagal. Sebuah terusan disana akan sangat mempersingkat jarak pelayaran dari San Francisco ke New York misalnya. Keperluannya untuk kepentingan pertahanan nasional semakin dirasakan pada Perang Amerika-Spanyol tahun 1898 sewaktu Angkatan Laut Amerika mengirim kapal penempur Oregon dari San Francisco ke Kuba untuk memperkuat armada Atlantik Amerika. Kapal itu harus berlayar sejauh 13 ribu mil atau 21 ribu kilometer mengitari Amerika Selatan untuk sampai di tempat tujuan. Dan ketika kapal itu sampai, perang sudah usai.
Tahun 1903 dengan perjanjian antara Amerika Serikat dan Panama, Amerika mendapat hak penuh untuk melanjutkan pembangunan dan mengelola terusan itu. Amerika juga diberi hak penguasaan atas kawasan di kedua pinggir terusan itu yang disebut Panama Canal Zone serta membangun instalasi militer untuk mempertahankan
terusan itu dari ancaman asing. Pembangunan dipimpin oleh Kolonel George W. Goethals seorang insinyur zeni Amerika tahun 1907. Dan akhirnya tahun 1914 terusan itu siap dan tanggal 15 Agustus tahun itu kapal pertama berlayar melintasinya.
Berbeda dengan Terusan Suez, Terusan Panama mengandalkan sejumlah pintu air dan sebuah danau buatan. Dari Teluk Limon di Samudera Atlantik, kapal memasuki pintu air Gatun Locks yang mengangkat kapal setinggi 26 meter dari permukaan laut. Sejumlah lokomotif listrik kecil menuntun atau mendorong kapal melintasi pintu-pintu air tersebut. Kapal kecil mematikan mesin dan didorong, sedang kapal besar dituntun tapi tetap bergerak dengan kekuatan sendiri. Pintu air raksasa dari baja di belakang kapal ditutup dan pintu air di depannya dibuka untuk mengalirkan air pelan-pelan dari Danau Gatun. Ada tiga pintu air yang harus dilewati, yang akhirnya menaikkan kapal sampai sejajar dengan permukaan danau.
Kapal kemudian melepaskan diri dari lokomotif listrik dan berlayar melintasi danau buatan itu sejauh 22 mil atau 35 kilometer. Danau buatan ini semula adalah lembah Sungai Chagres yang dibendung dengan membangun dam raksasa Gatun. Sesampai di ujung tenggara Danau Gatun kapal memasuki Lintasan Gaillard (gill-yard) yang panjangnya 13 kilometer, lebar 150 meter dan kedalaman minimum 13 meter. Di ujung lintasan Gaillard kapal kembali memasuki pintu air yang juga dilengkapi lokomotif-lokomotif pendorong. Pintu air pertama Pedro Miguel Locks menurunkan kapal 9 meter ke permukaan danau Miraflores. Dari sini kapal kemudian berlayar melintasi danau Miraflores sejauh 2 setengah kilometer ke pintu air Miraflores atau Miraflores Locks. Disini dua pintu air menurunkan kapal sampai sejajar dengan permukaan Samudera Pasifik. Dan dari sini kapal berlayar memasuki Teluk Panama dan kemudian keluar ke Samudera Pasifik.
Diukur dari Teluk Limon di Samudera Atlantik ke Teluk Panama di Samudera Pasifik terusan ini memiliki panjang sekitar 82 kilometer dengan lama pelayaran sekitar 8 jam. Duabelas ribu kapal samudera melintasi terusan ini setahun, rata-rata sekitar 33 kapal sehari. Tetapi karena sempit, terusan ini tidak dapat dilewati kapal induk dan kapal tangki raksasa.